https://www.riken.jp/press/2025/20250325_2/index.html
https://www.riken.jp/press/2025/20250325_2/index.html
理化学研究所（理研）環境資源科学研究センター 機能有機合成化学研究チームの浅子 壮美 上級研究員、イリエシュ・ラウレアン チームリーダーらの国際共同研究チームは、持続可能性と環境調和性に優れるナトリウム（Na）[1]と鉄（Fe）[2]を基盤としたサステイナブル（持続可能）なホモカップリング反応[3]とクロスカップリング反応[4]の開発に成功しました。
本研究成果は、リチウム（Li）[5]やパラジウム（Pd）[6]といったレアメタルに依存してきたクロスカップリング反応から脱却する指針を与えるとともに、次世代の有機合成法に求められる「サステイナブル有機合成」の学理構築につながると期待されます。
目的の分子構造を持った分子を合成するために、まずその分子を部分的に合成し、その分子パーツを結合させていく方法があります。複雑な医薬品や農薬、有機電子材料を合成する基盤技術として、同じ分子パーツを結合するホモカップリング反応と、異なる分子パーツを結合するクロスカップリング反応があります。
クロスカップリング反応の触媒は高価で毒性のあるパラジウムに大きく依存しており、出発原料（例えば亜鉛やホウ素を含む有機金属反応剤[7]）の調製にも希少元素であるリチウムが多く使われています。そのため、豊富な資源を用いたサステイナブルカップリング反応の開発が望まれています。
今回、国際共同研究チームは、地球上に豊富かつ普遍的に存在するナトリウムを有機反応剤に、鉄を触媒に活用したクロスカップリング反応を世界で初めて達成しました。
本研究は、科学雑誌『Nature Synthesis』オンライン版（3月25日付：日本時間3月25日）に掲載されました。
鉄（Fe）触媒による有機ナトリウム（Na）反応剤を用いたカップリング反応背景
目的の分子構造を持った分子を合成するために、まずその分子を部分的に合成し、その分子パーツを結合させていく方法があります。その中には、同じ分子パーツを結合するホモカップリング反応と、異なる分子パーツを結合するクロスカップリング反応があります。
ホモカップリング反応は、例えば有機電子材料に多く見られる対称的な分子を合成するために有用な反応です。負電荷を持つ有機金属反応剤同士を連結する場合には、余分な電子を奪う酸化剤[8]の添加が必須となります。
クロスカップリング反応は、遷移金属触媒の存在下で二つの有機化合物（求核剤[4]と求電子剤[4]）を連結して新たな有機化合物を合成する反応です。原料となる有機化合物にあらかじめ性質の異なる反応活性な官能基（特定の構造・機能を持った原子団）を導入しておくことで、反応設計通りに狙った位置で新しい結合をつくることができます。これまで、炭素-金属結合を持つ求核剤としてさまざまな有機金属反応剤が利用されてきました。
2010年ノーベル化学賞の受賞研究となったクロスカップリング反応は、炭素-亜鉛あるいは炭素-ホウ素結合を持つ有機亜鉛反応剤や有機ホウ素反応剤を原料としたカップリング反応です。
クロスカップリング反応で使用される、これら有機亜鉛反応剤や有機ホウ素反応剤の調製には、リチウムを含む化合物を媒介することがありますが、リチウムはレアメタルであり資源偏在や価格高騰のリスクを抱えます。そのため、レアメタルであるリチウムから豊富で遍在性の高いナトリウムへの代替が望まれています。
また、近年隆盛するナトリウムイオン電池の研究からも、そのような機運の高まりがうかがわれます。しかしながら、有機ナトリウム化合物の効率的な調製法自体が最近まで存在しなかったため、ナトリウムを用いた有機合成の開発は大きく立ち遅れています。
実は、金属ナトリウム（塊）を用いるカップリング反応（Wurtz、Fittig、Wurtz-Fittig反応）は「最古のカップリング反応」として知られていました。しかし、活性の高い有機ナトリウム化合物の生成および反応の制御が困難であるため副反応が多く起こってしまい、目的の生成物のみを効率よく得ることが難しく、ここ1世紀半の間見過ごされていました。
浅子 上級研究員らは、ナトリウムの微粒子を鉱物油中に分散させた金属ナトリウム分散体（SD）を用いて、有機ナトリウム化合物を自在に調製する手法を開発し、さらに合成した有機ナトリウム化合物を原料としたクロスカップリング反応を報告しました注1、2）。レアメタルであるリチウムを豊富なナトリウムによって代替した先駆的な研究ではあったものの、カップリング反応の触媒としてレアメタルであるパラジウムを使う必要がありました。
そこで、国際共同研究チームは、有機ナトリウム化学と最新の有機遷移金属化学を融合することで、「最古のカップリング反応」であるWurtz-Fittig反応を精密に制御し、有用な合成手法へと革新することに挑みました。さらに、有機ナトリウム化合物が持つ資源的優位性をさらに生かすべく、ナトリウムと同様に地球上に豊富な鉄を触媒としたカップリング反応の開発を目指しました。
- 注1）"Organosodium compounds for catalytic cross-coupling," S. Asako, H. Nakajima, K. Takai, Nature Catalysis 2019, 2, 297. (doi.org/10.1038/s41929-019-0250-6)
- 注2）"Halogen-sodium exchange enables efficient access to organosodium compounds," S. Asako, I. Takahashi, H. Nakajima, L. Ilies, K. Takai, Communications Chemistry 2021, 4, 76. (doi.org/10.1038/s42004-021-00513-2)
研究手法と成果
国際共同研究チームは、SDを用いて、塩化アリール（直接還元法）注1）もしくは臭化アリール（ハロゲン-ナトリウム交換）注2）から有機ナトリウム反応剤をほぼ100％の効率で調製しました。高反応性の副生成物はほぼないため、調製した有機ナトリウム反応剤はしばらく安定して存在することができます。この調製した有機ナトリウム反応剤を用いて、鉄触媒を用いたホモカップリング反応とクロスカップリング反応の開発に挑みました。
まず、鉄触媒による有機ナトリウム反応剤のホモカップリング反応において酸化剤を種々検討したところ、di-tert-butyl peroxide（DTBP）が最も良い収率でホモカップリング体を与えました。直接還元法やハロゲン-ナトリウム交換により調製したさまざまな有機ナトリウム反応剤に酸化剤としてDTBPを添加することで、鉄触媒による酸化的ホモカップリング反応[3]が円滑に進行しました（図1a）。
次に、求核剤として有機ナトリウム反応剤、求電子剤としてハロゲン化アルキル、触媒として鉄触媒から成るクロスカップリング反応を設計し、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）と呼ばれるジアミン化合物[9]を添加することで、クロスカップリング反応を達成しました（図1b）。
本研究では、（1）有機ナトリウム化合物を調製する段階と、（2）調製した有機ナトリウム化合物のカップリング反応を鉄によって触媒する段階の二つに分割することで、Wurtz-Fittig反応に見られる副反応を抑制し、反応効率の最大化を図りました。
本手法を用いると、有機電子材料の合成（ホモカップリング）や生物活性化合物であるコレステロール誘導体を含む、第一級および第二級アルキル求電子剤の官能基化（クロスカップリング）が可能であることが示されました。
図1 鉄触媒によって達成された酸化的ホモカップリング反応とクロスカップリング反応
- (a)鉄触媒と酸化剤による有機ナトリウム反応剤の酸化的ホモカップリング反応。対称的な分子の合成に適しており、有機電子材料として知られるTPBとCBP、そしてDPVBiのサステイナブル合成の例を示す。収率（％）は精製操作後の単離収率を示す。
- (b)鉄触媒による有機ナトリウム反応剤とハロゲン化アルキルのクロスカップリング反応。ジアミン添加剤の存在下で求電子剤であるハロゲン化アルキルと立体特異的に反応した。コレステロール誘導体を官能基化できる。収率（％）は精製操作後の単離収率を示す。
クロスカップリングの反応機構を分子レベルで解明するため、TMEDAを配位子として持つ有機ナトリウム化合物と有機鉄錯体を合成し、1H DOSY NMR（拡散整列分光法）[11]実験およびX線結晶構造解析[12]により構造を解析しました。
まず、TMEDAが炭化水素溶媒中に不溶な2-メトキシフェニルナトリウム（Ar-Na）の会合状態を部分的にほぐすことで、その溶解性を向上させることを見いだしました。また、4分子の2-メトキシフェニルナトリウムと2分子のTMEDAから成る4量体構造を明らかにしました（図2a）。
次に、あらかじめTMEDAを配位させたFe錯体に対して、それぞれ当量を調節して有機ナトリウム化合物を反応させることで、アリール基（2-メトキシフェニル基：Ar）が一つあるいは二つ置換した有機鉄錯体[13]Fe-1とFe-2を合成し、X線結晶構造解析によってその構造を決定しました（図2b）。マグネシウム反応剤を用いた先行研究や合成した有機鉄錯体Fe-1とFe-2を用いた量論反応[14]の結果から、Fe-2は触媒サイクルの最初に求電子剤からアルキルラジカル[15]を発生させるために、またFe-1はそのアルキルラジカルを捕捉しカップリング生成物を与えるために、それぞれ重要な役割を果たしていることが分かりました。
つまり、TMEDAは、有機ナトリウム化合物の会合体[10]をほぐすことで溶解性を向上させるとともに、鉄触媒に対して配位することでカップリング反応における反応性を制御することを発見しました。
図2 有機ナトリウム化合物および有機鉄錯体の合成と構造決定
- (a)有機ナトリウム化合物Ar-NaにTMEDAを添加することで、4分子のAr-Naと2分子のTMEDAから成る4量体構造[(ArNa)4(TMEDA)2]を確認した。
- (b)TMEDAが配位した鉄錯体に対して1当量あるいは2当量の有機ナトリウム化合物Ar-Naを添加することで対応する有機鉄錯体Fe-1とFe-2を合成した。
（a）（b）とも、構造はX線結晶構造解析によって決定した。
今後の期待
資源に乏しい日本は多くの元素資源を輸入に頼っています。このような喫緊の課題を解決すべく、日本では「元素戦略[16]」の観点から希少元素を普遍元素に置き換える研究が盛んに行われています。リチウムは代表的な希少元素であり、2019年のノーベル化学賞の受賞研究となったリチウムイオン電池の製造・開発に伴い、これからもリチウムの需要が高まり続けることが予想されます。このような背景の下、資源が希少で偏在するリチウムを、豊富で普遍的に存在するナトリウムに代替する研究は二次電池の分野では盛んですが、有機化学分野では遅れをとっています。
本研究成果は、有機合成において1世紀以上にわたり依存してきた結果、当たり前になり過ぎたリチウムの使用について再考する契機を与えるとともに、クロスカップリング反応の歴史にナトリウムと鉄を利用したサステイナブル反応を刻む、科学的にも意義深いものであると考えています。今後も、有機ナトリウム化学の開拓を通して、リチウムの代替技術を開発していくとともに、単なる代替技術に収まらない有機ナトリウム化学だからこそ可能となる科学技術を開発できるよう研究にまい進していきます。本研究の取り組みは有機合成における脱レアメタルという命題に資することが期待されます注3）。
今回の研究は、国際連合が定めた17のゴール「持続可能な開発目標（SDGs）[17]」のうち「9.産業と技術革新の基盤をつくろう」「12.つくる責任つかう責任」に大きく貢献する成果です。
- 注3）2022年12月22日研究最前線「ナトリウムで脱レアメタルの世界を」
補足説明
- 1.ナトリウム（Na）
ナトリウム（Na）は原子番号11のアルカリ金属元素。ナトリウムという名称はドイツ語に由来しており、英語ではSodium（ソジウム）と表記する。 - 2.鉄（Fe）
周期表の第3族から第11族までに属する元素を遷移金属と呼ぶ。鉄は第8族に属する原子番号26の遷移金属元素。鉄は地殻中で圧倒的に豊富な遷移金属であり、さらに安価かつ低毒性であることが知られている。 - 3.ホモカップリング反応、酸化的ホモカップリング反応
ホモカップリング反応とは二つの同一分子が結合する反応。酸化的ホモカップリング反応とは二つの同一の有機分子や有機金属化合物が酸化剤の存在下で結合して、新しい分子を形成する化学反応。 - 4.クロスカップリング反応、求核剤、求電子剤
クロスカップリング反応は異なる有機化合物の炭素と炭素同士を連結して新しい炭素-炭素結合を形成する反応。2010年ノーベル化学賞は、「有機合成におけるパラジウム触媒クロスカップリング」に対して授与された。炭素-亜鉛あるいは炭素-ホウ素結合を持つ有機亜鉛反応剤や有機ホウ素反応剤を原料とした反応は開発者の名前（根岸英一、鈴木章と宮浦憲夫）を冠してそれぞれ根岸カップリングあるいは鈴木-宮浦カップリングとして知られている。この反応を構成する要素として、原料である①求核剤と②求電子剤、そして③触媒が挙げられる。求核剤は炭素-金属結合を持ち、炭素が形式的に負の電荷を帯びている。求電子剤は一般に炭素-ハロゲン結合を持ち、炭素が形式的に正の電荷を帯びている。触媒は化学反応の反応速度を速める物質であり、触媒自身は反応前後で変化しない。
- 5.リチウム（Li）
リチウムは原子番号3のアルカリ金属元素。埋蔵量、生産量ともに、チリ、オーストラリア、アルゼンチン、中国の上位4国が大部分を占める。主な用途としてリチウムイオン電池の原料が挙げられる。 - 6.パラジウム（Pd）
パラジウムは第10族に属する原子番号46の遷移金属元素であり、さまざまな触媒として利用されている。有機合成分野では、根岸カップリング反応や鈴木-宮浦カップリング反応などの触媒として頻用される。 - 7.有機金属反応剤
炭素-金属結合を持つ有機金属化合物を合成反応の原料として用いる際に、これを有機金属反応剤と呼ぶ。リチウム、マグネシウム、亜鉛、ホウ素を金属として含むものなどが有機合成において幅広く利用されている。 - 8.酸化剤
化学反応において反応相手から電子を奪い、酸化する反応剤。 - 9.N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）と呼ばれるジアミン化合物
窒素原子を二つ持つ有機化合物。さまざまな金属へ配位することで知られており、金属と錯体を形成することで金属の反応性を調整したり、有機溶媒への溶解性を向上させたりする。構造式は下図参照。
- 10.会合体
同一分子が複数個集まり、単一分子のように振る舞う現象を会合と呼ぶ。その会合した分子の集まりを会合体という。 - 11.1H DOSY NMR（拡散整列分光法）
核磁気共鳴（NMR）分析法の1種で、混合物中の異なる分子の拡散係数の違いを利用することでスペクトルの分離が可能となる。本研究では、会合体の分子量を見積もるために利用した。 - 12.X線結晶構造解析
結晶に含まれる分子の化学構造を決定するための手法の一つ。結晶にX線を照射すると、原子周りの電子により結晶構造に応じて特定の方向に回折され、その強度から電子密度の3次元分布図が得られる。この回折パターンを解析することで、結晶状態の分子構造が得られる。本研究では、対象分子の単結晶を作製し化学構造を決定した。 - 13.有機鉄錯体
鉄を中心元素とする錯体の中で、炭素-鉄結合を持つもの。一般に炭素-金属結合を持つ錯体は有機金属錯体と呼ばれる。 - 14.量論反応
化学反応に用いる試薬を出発原料に対して1当量（化学量論量）以上用いる場合、その反応を量論反応という。金属触媒反応の反応機構を調べるために、金属の量論反応実験を行うことがある。 - 15.アルキルラジカル
アルカンの炭素-水素結合を均等開裂させ、水素原子を取り除いた時に生じる炭素ラジカルのこと。炭素の最外殻電子が7個しかないため（オクテット（Octet）則を満たす8個が安定）、一般に反応性が高い。本反応では、アルキル求電子剤の炭素-ハロゲン結合の均等開裂によりアルキルラジカルが生じる。 - 16.元素戦略
日本発で提唱・定義された用語・考え方・概念。日本で第3期科学技術基本計画において定義され、文部科学省や経済産業省の主導で国家戦略の一つとして推進されている。さらに、日本の戦略にとどまるものではなく、科学の進歩を図り、諸元素が持つ潜在的能力を引き出すことで、元素資源に依存しない、全世界の平和や持続する社会の実現を目指す科学的概念でもある。英語名はElement Strategy Initiative（ESI）。 - 17.持続可能な開発目標（SDGs）
2015年9月の国連サミットで採択された「持続可能な開発のための2030アジェンダ」にて記載された2016年から2030年までの国際目標。持続可能な世界を実現するための17のゴール、169のターゲットから構成され、発展途上国のみならず、先進国自身が取り組むユニバーサル（普遍的）なものであり、日本としても積極的に取り組んでいる（外務省ホームページから一部改変して転載）。
国際共同研究チーム
理化学研究所 環境資源科学研究センター 機能有機合成化学研究チーム
チームリーダー イリエシュ・ラウレアン（ILIES Laurean）
上級研究員 浅子 壮美（アサコ・ソウビ）
基礎科学特別研究員 高橋 一光（タカハシ・イッコウ）
ベルン大学（スイス）
教授 ヘヴィア・エヴァ（HEVIA Eva）
研究員 トルタハダ・アンドレウ（TORTAJADA Andreu）
博士課程大学院生 アンダーソン・デイヴィッド（ANDERSON E. David）
研究支援
本研究は、日本学術振興会（JSPS）科学研究費助成事業基盤研究（B）「豊富・安定化合物を利用するサステイナブル有機合成の開拓（研究代表者：浅子壮美）」、同若手研究「有機触媒と普遍金属触媒で先導する有機ナトリウム化学（研究代表者：高橋一光）」「鉄触媒と有機ナトリウム化合物で切り拓くサステイナブル精密有機合成（研究代表者：高橋一光）」、文部科学省（MEXT）科学研究費助成事業学術変革領域研究（A）「スピロビピリジンの光機能開拓（研究代表者：浅子壮美）」、福岡直彦記念財団研究助成（研究代表者：浅子壮美）、服部報公会工学研究奨励援助金（研究代表者：浅子壮美）、イオン工学振興財団研究助成（研究代表者：浅子壮美）の助成を受けて行われました。
原論文情報
- Ikko Takahashi, Andreu Tortajada, David E. Anderson, Laurean Ilies, Eva Hevia, Sobi Asako, "Iron-Catalysed Direct Coupling of Organosodium Compounds", Nature Synthesis, 10.1038/s44160-025-00771-1
発表者
理化学研究所
環境資源科学研究センター 機能有機合成化学研究チーム
チームリーダー イリエシュ・ラウレアン（ILIES Laurean）
上級研究員 浅子 壮美（アサコ・ソウビ）
イリエシュ・ラウレアン
浅子 壮美報道担当
理化学研究所 広報室 報道担当
お問い合わせフォーム
0 コメント:
コメントを投稿