がんの転移を強力に抑制する既存薬を発見 肝炎治療薬 プロパゲルマニウム。がんの転移を抑制

引用元：
https://www.kyushu-u.ac.jp/f/6143/2015_01_03.pdf

1 平 成 2 7 年 1 月 3 日 次 世 代 が ん 研 究 シ ー ズ 戦 略 的 育 成 プ ロ グ ラ ム Tel：03-3570-0404(事務局) 九 州 大 学 Tel：092-802-2130(広報室) がんの転移を強力に抑制する既存薬を発見 ポイント  がんニッチの形成に関わる重要たんぱく質「Ｆｂｘｗ７」が「ＣＣＬ２」を抑制する作用 を持つことを発見。  Ｆｂｘｗ７が低下するとＣＣＬ２が上昇し、がん転移が増加する。  上昇したＣＣＬ２を阻害するプロパゲルマニウム（既に肝炎治療薬として臨床的に使 用されている既存薬）によって、がん転移を強力に抑制することに成功。 次世代がん研究シーズ戦略的育成プログラム（P-DIRECT）の一環として、九州大学 生 体防御医学研究所の中山 敬一 主幹教授らの研究チームは、がんニッチ注１）を制御する 重要なたんぱく質であるＦｂｘｗ７注２）を発見し、既存薬であるプロパゲルマニウム注３） (ＣＣＬ２阻害剤)によって、がん転移を強力に抑制することに成功しました。 がん細胞の周囲には「がんニッチ」と呼ばれる細胞群が存在し、がん細胞の増殖や転 移を積極的に手助けしていることが知られています。特に血液由来の「線維芽細胞」や 「単球細胞」はがんニッチの構成因子として重要です。がん治療においては、がん細胞 だけでなくがんニッチも同時に消滅させる必要があります。しかし、どのようなメカニ ズムでがんニッチが形成されるかについてはあまりわかっていませんでした。 Ｆｂｘｗ７はがんで多く変異が見つかっている分子ですが、ヒトでは体質的にＦｂｘｗ ７量が高い人と低い人がいます。研究チームは乳がん患者の血液細胞を調べ、Ｆｂｘｗ７ の発現量が低い人はがんが再発しやすくなることを発見しました。またヒトと同じよう に、マウスでＦｂｘｗ７の量を下げる（人工的に遺伝子を破壊注４）する）と、がんの転移 が起こりやすくなることを見出しました。Ｆｂｘｗ７が低い状態では、がん周囲にいる線 維芽細胞から「ＣＣＬ２注５」とよばれるたんぱく質が過剰に分泌され、それががん細胞 の周りに単球細胞注６）を異常に呼び寄せて、がんニッチを作り上げていました。このＣＣ Ｌ２の働きを阻害するためにマウスにＣＣＬ２阻害剤であるプロパゲルマニウムを投与 すると、単球細胞の集積がみられなくなり、転移先でのがん細胞の増殖が抑えられまし た。プロパゲルマニウムは既に肝炎治療薬としてヒトに使用されている薬物（既存薬） であり、なるべく早い時期にプロパゲルマニウムの臨床治験を進めていく予定です。 本研究成果は、２０１５年１月２日（米国東部時間）に米国科学雑誌「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ」で公開されました。 本成果は、以下の事業・研究領域・研究課題によって得られました。 次世代がん研究シーズ戦略的育成プログラム（Ｐ−ＤＩＲＥＣＴ） 研 究 領 域：「がん関連遺伝子産物の転写後発現調節を標的とした治療法の開発」 （プログラムリーダー：野田 哲生 （公財）がん研究会 がん研究所 所長） 研究課題名：「がんの増殖を制御するユビキチン化酵素群を標的とする治療薬の開発」 研究代表者：中山 敬一（九州大学 生体防御医学研究所 主幹教授） 研 究 期 間：平成２３年４月～平成２８年３月 P-DIRECT では次世代のがん医療を担う日本の優れた基礎研究のシーズを、製薬・医療機器企業等 に受け渡すことのできるレベルまでに、効率的、かつ速やかに育て上げることができる新たな研究シ ステムの早急な構築を目指しています。 2 ＜研究の背景と経緯＞ がん細胞はそれ単独で存在するのではなく、たくさんの周辺細胞に取り囲まれています。 近年、この周辺細胞ががん細胞の生存・増殖をサポートする「がんニッチ」を形成するこ とがわかってきました（図１）。がんニッチ細胞は、がん細胞の成長に必要な成長因子など を分泌したり、がん細胞を殺しに来た免疫細胞の機能を低下させたりすることで、がん細 胞の増殖や転移を手助けしています。このため、がん治療においては、がん細胞だけでな く「がんニッチ」も同時に消滅させることにより、がんの進行が抑制できることが期待さ れます。しかし、これまでのがん研究は、主にがん細胞自身の性質や変異について研究が 行われてきたため、がんニッチがどのようなメカニズムで形成されるかについてはあまり 知られていませんでした。これと同様に、これまでの抗がん剤は、がん細胞に働きかけて 細胞の増殖を抑制する作用を持つものが多く、がんニッチの消滅に働きかける抗がん剤は ほとんど開発が進んでいませんでした。 Ｆｂｘｗ７はがん細胞でよく解析されてきたたんぱく質であり、これまでに細胞の増殖を 抑制する効果が知られてきました。研究チームは新たに、がんニッチにおけるＦｂｘｗ７の 機能に着目して解析を行いました。 ＜研究の内容＞ 本研究チームはまず、乳がん患者の血液細胞のＦｂｘｗ７の解析を行いました。その結果、 血液細胞のＦｂｘｗ７量は個人により高低があり、Ｆｂｘｗ７の発現量が低い人はがんが再 発しやすくなることを発見しました（図２左）。乳がんの種類には主にホルモン受容体陽性 乳がん注７）、ＨＥＲ２陽性乳がん注８）、トリプルネガティブ乳がん注９）の３つが挙げられま す。このうち、もっとも悪性度の高いトリプルネガティブ乳がんを持つ患者さんのうち、 Ｆｂｘｗ７が高い人の再発は１割にも満たないのですが、低い人は５割の確率で再発して しまいます（図２右）。この結果は、血液細胞中のＦｂｘｗ７量を測定することで、がん患 者の予後が予測可能であることを示しています。 次に、血液細胞（骨髄細胞）でＦｂｘｗ７を人工的に欠損させたマウスを作製し、がん細 胞を移植する実験を行いました。悪性黒色腫（メラノーマ）細胞、肺がん細胞、乳がん細胞 をマウスに移植したところ、全てのがん細胞で肺への転移が上昇しました（図３）。また、 Ｆｂｘｗ７欠損マウスではがん細胞移植後すぐに死んでしまいました（図４）。つまり、骨 髄細胞のＦｂｘｗ７が低下したことが原因となって、がん転移が起こりやすくなり予後不良 につながることが判明しました。 このマウスの肺をよく調べてみると、多数の骨髄細胞ががん細胞を取り囲んでがんニッチ を形成していました。Ｆｂｘｗ７を欠損させたマウスのがんニッチには、多くの骨髄細胞、 とりわけ単球細胞がたくさん集まっており、この単球細胞ががん細胞の増殖を手助けしてい ることがわかりました（図５）。さらに、Ｆｂｘｗ７を欠損させたマウスでは、単球細胞を 呼び寄せる効果を持つ「ＣＣＬ２」とよばれるたんぱく質の発現量が上昇していることを 発見しました。つまり、Ｆｂｘｗ７の低下はＣＣＬ２の上昇を促し、がんニッチ形成を加 速していることが示されました。このＣＣＬ２を抑制できれば、がんニッチを消滅させる ことが期待できます。 実際にＣＣＬ２の上昇の効果を抑制するために、Ｆｂｘｗ７を欠損させたマウスにＣＣ Ｌ２阻害剤であるプロパゲルマニウムを投与しました。その結果、がん転移部位に単球細 3 胞は集積せず、転移部位でのがん細胞の大きさが著しく小さくなりました（図６）。すなわ ち、既存薬を用いたＣＣＬ２抑制によりがん転移を抑制することに成功しました。 以上の結果から、がんニッチ細胞のＦｂｘｗ７はＣＣＬ２量を制御することで、がん細 胞の転移を抑制している機能をもつことが明らかになりました。本研究により、がんニッ チ形成機構の一端が明らかとなり、今後さらなる研究の進展が注目されます。 ＜今後の展開と応用への期待＞ 新薬の開発は成功率が低いことや莫大な資金がかかることから、近年その成功率は低下 してきており、代わって既存薬を別の治療疾患薬として適応拡大させる「ドラッグリポジ ショニング」が見直されてきています。本研究に用いたＣＣＬ２抑制剤（プロパゲルマニ ウム）は既に医薬品として承認されており、これまで経口Ｂ型慢性肝炎治療薬として用い られてきました。今後、本治療薬が実際にがん患者に対して転移抑制効果を持つかどうか、 治験を進めていきたいと考えています。 4 ＜参考図＞ 図１ がん細胞とがんニッチ細胞 がん細胞はたくさんの周辺細胞に取り囲まれており、がん細胞の生存・増殖をサポート する「がんニッチ」を形成します。がんニッチを形成するがんニッチ細胞は、がん細胞の 成長に必要な成長因子などを分泌したり、がん細胞を殺しに来た免疫細胞の機能を低下さ せたりすることで、がん細胞の増殖や転移を手助けしています。 図２ 血液細胞のＦｂｘｗ７量と無病生存率 ヒトでは体質的に血液細胞中のＦｂｘｗ７量が高い人と低い人がいることがわかってい ます。このＦｂｘｗ７量が低いと、がんの再発が起こりやすくなります（図左）。トリプル ネガティブと呼ばれる悪性度の高い乳がんを持つ患者のうち、Ｆｂｘｗ７が高い人の再発 は１割にも満たないのですが、低い人は５割の確率で再発してしまいます（図右）。 5 図３ Ｆｂｘｗ７人工欠損マウスは転移が起こりやすい Ｆｂｘｗ７を人工的に欠損させたマウスに悪性黒色腫（メラノーマ）細胞（左）、肺がん 細胞（中央）、乳がん細胞（右）を移植しました。Ｆｂｘｗ７人工欠損マウスでは、いずれ のがん種においても多くのがん細胞が肺に転移しています。 6 図４ Ｆｂｘｗ７人工欠損マウスはがん移植後早期に死にやすい Ｆｂｘｗ７を人工的に欠損させたマウスに悪性黒色腫（メラノーマ）細胞を移植しました。 Ｆｂｘｗ７人工欠損マウスはがん移植後早い時期に死んでしまいます。 図５ Ｆｂｘｗ７人工欠損マウスはがんニッチが増大している Ｆｂｘｗ７を人工的に欠損させたマウスでは、肺に転移した乳がん細胞（赤）の周りを多 数の骨髄細胞（緑）が取り囲んでおり、がんニッチを形成しています。 7 図６ ＣＣＬ２阻害薬（プロパゲルマニウム）はがん転移を抑制する Ｆｂｘｗ７を人工的に欠損させたマウスに悪性黒色腫（メラノーマ）細胞（左）もしくは 乳がん細胞（右）を移植しました。このマウスにＣＣＬ２阻害薬（プロパゲルマニウム）を 投与すると、どちらのがんでも転移したがんの増殖を強力に抑制することができました。 8 ＜用語解説＞ 注１）がんニッチ がん細胞の周囲を取り囲む細胞集団のことをいいます。がん細胞にさまざまに働きかけ ることで、がん細胞の増殖や転移を手助けします。 注２）Ｆｂｘｗ７ 細胞の増殖を抑える働きをもつことが知られているたんぱく質です。研究グループはＦ ｂｘｗ７がＣＣＬ２を抑えるという新しい機能を発見しました。 注３）プロパゲルマニウム ＣＣＬ２を抑制する働きをもつ既存薬であり、医薬品として承認されている唯一の有機 ゲルマニウム製剤です。これまでは、経口Ｂ型慢性肝炎治療薬として用いられてきまし た。 注４）人工的にＦｂｘｗ７を破壊したマウス 遺伝子を操作することにより、目的の遺伝子を破壊・欠損させ、働かなくなるようにし たマウスです。今回は骨髄細胞でＦｂｘｗ７遺伝子を人工的に欠損させたマウスを使用 しました。 注５）ＣＣＬ２ 骨髄細胞の１つである単球細胞を集める力を持った「ケモカイン」と呼ばれるたんぱく 質です。 注６）単球細胞 骨髄から作られる細胞の１つです。がんニッチにおいては、血管を新しくつくったり、 がん細胞を殺しに来た免疫細胞の機能を低下させるなどの働きをもっています。 注７）ホルモン受容体陽性乳がん 乳がんのサブタイプのうち、ホルモン受容体をもつものです。女性ホルモンをえさにし て増殖するため、ホルモン療法によりホルモン刺激を受け取れない環境をつくり治療し ています。予後は比較的良好です。 注８）ＨＥＲ２陽性乳がん 乳がんのサブタイプのうち、ＨＥＲ２というたんぱく質をもつものです。ＨＥＲ２から の増殖刺激をブロックするハーセプチンという薬を用いて治療しています。予後は比較 的良好です。 注９）トリプルネガティブ乳がん 乳がんのサブタイプのうち、ホルモン受容体もＨＥＲ２も持たないものです。現在、確 立された治療法は存在しません。 9 ＜論文名＞ “F-box protein Fbxw7 inhibits cancer metastasis in a non-cell-autonomous manner” （Ｆｂｘｗ７は、非細胞自律的に癌転移を抑制する） ＜お問い合わせ先＞ ＜研究内容に関すること＞ 中山 敬一（ナカヤマ ケイイチ） 九州大学 生体防御医学研究所 分子医科学分野 主幹教授 〒812-8582 福岡県福岡市東区馬出３－１－１ Tel：092-642-6815 Fax：092-642-6819 E-mail：nakayak1@bioreg.kyushu-u.ac.jp ＜Ｐ−ＤＩＲＥＣＴの事業に関すること＞ 清木 元治（セイキ モトハル） P-DIRECT 革新的がん医療シーズ育成グループリーダー 〒135-8550 東京都江東区有明三丁目 8 番 31 号 公益財団法人がん研究会 がん研究所内 P-DIRECT 事務局 Tel：03-3570-0404 Fax：03-3570-0436 E-mail：jisedaigan.admin@jfcr.or.jp http://p-direct.mext.go.jp/

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